Genforskning ger föga bot

Tio år efter det att president Bill Clinton meddelade att det första utkastet av det mänskliga genomet var fullständigt, har medicinen ännu inte sett någon större del av de utlovade vinsterna av dedtta.

För biologer har genomet gett den ena insiktsfulla överraskningen efter den andra. Men det primära målet för $ 3000000000000 Human Genome Project - att utrota de genetiska rötterna till vanliga sjukdomar som cancer och Alzheimers och sedan skapa behandlingar - är i stort sett ouppnått. Faktum är att efter tio års ansträngningar är genetikerna nästan tillbaka på ruta ett när det gäller var man skall leta efter rötterna till vanliga sjukdomar.

Ett tecken på att det humana genomet hittillls fått begränsad medicinsk användning är en färsk test av genetiska prognoser för hjärtsjukdomar. Ett medicinskt team under ledning av Nina P. Paynter Brigham och Women's Hospital i Boston samlade in 101 genetiska varianter som hade statistiskt samband med hjärtsjukdom i olika genom-skanning studier. Men varianterna visade sig sakna värde för att förutse sjukdom bland 19.000 kvinnor som följts under 12 år.

Den gammaldags metoden att ta en släkthistoria gav en bättre ledning, rapporterade Dr Paynter i februari i The Journal of American Medical Association.

Vid tillkännagivandet den 26 juni 2000, att det första utkastet av det mänskliga genomet var klart, sade Mr Clinton detta skulle "revolutionera diagnos, förebyggande och behandling av de flesta, om inte alla, mänskliga sjukdomar."

Vid en presskonferens, sa Francis Collins, då chef för genom-avdelningen vid National Institutes of Health, att genetisk diagnostik av sjukdomar skulle kunna genomföras inom 10 år och att behandlingar skulle kunna erbjudas kanske fem år därefter.

"På längre sikt, kanske om ytterligare 15 eller 20 år", tillade han, "kommer man att få se en fullständig omvandling i terapeutisk medicin."

Läkemedelsindustrin har spenderat miljarder dollar för att skörda genomiska hemligheter och börjar föra ut flera gen-styrda läkemedel på marknaden. Medan läkemedelsföretag fortsätter att plöja ner enorma mängder pengar på genforskning, har det blivit uppenbart att genetiken bakom de flesta sjukdomar är mer komplicerad än väntat och att det kommer att ta många år innan nya behandlingar kan ha någon möjlighet att omvandla medicinen.

"Genforskning är ett sätt att göra vetenskap, inte medicin, säger Harold Varmus, ordförande i Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i New York, som i juli kommer att bli direktör för National Cancer Institute. (Jmf ”Medicin är inte någon vetenskap utan en näringsgren".)

Under det senaste årtiondet har gett en flod av upptäckter av sjukdomsframkallande mutationer i det mänskliga genomet. Men i regel har resultaten förklaras endast en liten del av risken att få sjukdomen. Och många av de fynd som kopplat genetiska varianter till sjukdomar, har vissa forskare börjat frukta, kan vara statistiska illusionner.

The Human Genome Project startade 1989 med målet att sekvensera, eller identifiera, alla tre miljarder kemiska enheter i människans genetiska instruktionsuppsättning, hitta de genetiska orsakerna till sjukdom och sedan utveckla behandlingar. Med den genetiska sekvensen i handen var nästa steg att identifiera de genetiska varianter som ökar risken för vanliga sjukdomar som cancer och diabetes.

Det var alldeles för dyrt på den tiden att tänka på sekvensera patienternas hela genom. Så National Institutes of Health anammade idén om en smart genväg, som bara letar på platser i genomet där många människor har en varierande DNA-enhet. Men den genvägen har visat sig ha varit mindre framgångsrik.

Teorin bakom genvägen var att eftersom stora sjukdomar är vanliga, så också skulle vara det genetiska varianter som orsakat dem. Den naturliga urvalet håller det mänskliga genomet fri från varianter som skadar hälsan innan barnen är vuxna, hävdade teorin, men inte mot varianter som slår senare i livet, så att de då kan bli ganska vanliga. År 2002 National Institutes of Health startade en $ 138.000.000 projekt som kallas HapMap för att katalogisera den vanliga varianterna hos genom i Europa, östra Asien och Afrika.

Med katalogen i handen, var den andra etappen för att se om någon av dessa varianter var vanligare hos patienter med en viss sjukdom än hos friska människor. Dessa studier krävde ett stort antal patienter och kostade flera miljoner dollar styck. Nästan 400 av dem fullbordades under 2009. Resultatet är att hundratals vanliga genetiska varianter har nu statistiskt kan sättas i samband med olika sjukdomar.

Men för de flesta sjukdomar, har de vanliga genom-varianterna visat sig förklara bara en bråkdel av den genetiska risken. Det verkar nu mer troligt att varje vanlig sjukdom oftast orsakas av ett stort antal sällsynta varianter, alltför ovanliga för att ha katalogiserats av HapMap.

Försvarare av HapMap och omfattande undersökningar av arvsmassan säger att tillvägagångssättet verkade vettigt eftersom det är först nu blir billigt nog för att leta efter ovanliga varianter, och att många vanliga varianter faktiskt har en roll vid sjukdomar.

F n har cirka 850 positioner i genomet, de flesta av dem i närheten av gener, visat sig vara inblandade i vanliga sjukdomar, säger Eric S. Lander, chef för Broad Institute i Cambridge, Mass., ledare för HapMap projektet. "Jag känner starkt att hypotesen har stärkts, sade han.

Men de flesta av de genom-positioner som är länkade med sjukdomar finns inte i generna - de sträckor av DNA som ger cellen instruktioner för att göra proteiner - och har ingen känd biologisk funktion, vilket fått vissa genetiker att misstänka att fynden är vilseledande.

Många av dem kan "bero på andra faktorer än ett äkta samband med risk för sjukdom", skrev Jon McClellan och Mary-Claire King, genetiker vid University of Washington i Seattle, 16 april. i tidskriften Cell. Den nya inriktningen bland genetiker att se sällsynta varianter som den största orsaken till vanlig sjukdom är "ett stort paradigmskifte i humangenetik", skrev de.

Det enda sättet att hitta sällsynta genetiska variationer är att sekvensera en persons samlade genom, eller åtminstone alla hans gen-kodande regioner. Detta synsätt har nu blivit möjligt eftersom kostnaden för sekvensering har sjunkit kraftigt, från cirka 500 miljoner dollar då det första mänskliga genomet färdigställdes 2003 till kostnader på $ 5.000 till $ 10.000 som väntas nästa år.

Men medan 10 år av genomforskningen betytt föga för medicinen har innebörden för den grundläggande vetenskapen varit helt annorlunda. Forskning om arvsmassan har omvandlat biologi, och producerar en jämn sträng av överraskningar. Först var upptäckten att antalet mänskliga gener är förvånansvärt litet jämfört med lägre laboratoriedjur som spolmask och fruktflugor. Den knappt synliga rundmasken behöver 20.000 gener som gör proteiner medan människor, som ligger mycket högre på den evolutionära skalan, ändå inte verkar ha mer än 21.000 protein-kodande gener.

Den långsamt framväxande förklaringen är att människor och andra djur har i stort sett samma uppsättning av protein-kodande gener, men den mänskliga regleras på ett mycket mer komplicerat sätt, genom omständlig användning av DNA:ts följeslagarmolekyl, RNA.

Föga, om ens något, av denna forskning kunde ha gjorts om inte den mänskliga arvsmassans sekvens varit tillgänglig. Varje gen och kontrollelement kan nu mappas till sin rätta plats i genomet, så att alla som arbetar delar av systemet vara relaterade till varandra.

"Genom ett gemensamt ramverk, i vilket man kunnat infoga all ny information, har utvecklingen drastiskt påskyndats " säger Dr Lander .

Gensekvensen har också inspirerat många nya kraftfulla tekniker för att utforska dess mening. En är chip-sekvensering, som ger forskare tillgång till det mystiska och väsentliga kromatinet, det komplicerade maskineri av proteiner som både paketerar genomets DNA och kontrollerar tillgången till det.

Material från HapMap har också gjort det möjligt för befolkningsgenetiker att rekonstruera människans historia från spridningen från Afrika några 50.000 år sedan. De kan peka ut vilka gener som bär fingeravtryck från den senaste tidens naturliga urval, vilket i sin tur visar på de särskilda utmaningar till vilka befolkningen i olika världsdelar har varit tvungna att anpassa sig.

Allt eftersom fler personer har fått hela sitt genom avkodat, kan rötterna till genetiska sjukdomar kanske så småningom förstås, men i det här skedet finns ingen garanti för att någon behandling kommer att följa. Om varje vanlig sjukdom orsakas av en mängd sällsynta genetiska varianter, är de kanske inte är mottagliga för läkemedel.

"Det enda intellektuellt ärliga svaret är att det finns inget sätt att veta," säger Dr Lander . "Man kan föredra att vara en optimist eller pessimist, men det bästa sättet är att vara en empiriker."

Orginalartikel

A Decade Later, Genetic Map Yields Few New Cures
By NICHOLAS WADE
Published: June 12, 2010

http://www.nytimes.com/2010/06/13/health/research/13genome.html?th&emc=th
övers t svenska : AJ

Exempel på "genetiska forskningsresultat" med ringa förklaringskraft

http://sverigesradio.se/sida/artikel.aspx?programid=83&artikel=3772706

Skriv kommentar

Namn/signatur:

De ledande forskare/biologerna vet redan att generna styrs av proteiner, proteiner som kastas bort när man sekvensierar DNA. Bruce Lipton är en av toppnamnen i värden inom området. Läs mer på http://www.brucelipton.com/ samt om "epigenetics".

Postat av Henrik den 22 juli 2010